Un equipo de investigadores de Conicet del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca (INIBIBB, CONICET-UNS) reveló que un metabolito generado durante las dietas cetogénicas podría aminorar ciertos defectos del desarrollo neuronal vinculados a mutaciones en el gen PTEN, presente en pacientes con trastornos del espectro autista (TEA).
El avance se publicó en la revista eLife y podría abrir posibilidades para explorar terapias dirigidas a estas alteraciones utlizando la aliementación como aliada, en este caso reduciendo los carbohidratos y aumentando el consumo de grasas y proteínas.
“Este es un estudio conceptualmente atractivo en el que los autores identifican genes cuya función es crucial para el desarrollo de las neuronas inhibidoras (GABAérgicas) y demuestran que una dieta rica en β-hidroxibutirato suprime parcialmente fenotipos mutantes específicos”, destacó la revista.
Y agregaron: “Los autores presentan evidencia convincente respaldada por métodos, datos y análisis más rigurosos que el estado actual del arte. Este trabajo constituye una evidencia de cómo una intervención metabólica dietética puede rescatar defectos de desarrollo, vinculando mecanismos genéticos subyacentes con nuevas rutas metabólicas aplicables a futuras terapias”.
El estudio fue codirigido por la investigadora del Conicet en el INIBIBB María José De Rosa. Los otros autores del estudio son: Sebastián Giunti, María Gabriela Blanco y Diego Rayes.
Cómo se realizó el estudio
Para la realización del estudio se utilizó como modelo experimental al Caenorhabditis elegans, un gusano microscópico ampliamente empleado en biología por su similitud con muchos procesos moleculares que también ocurren en los animales vertebrados.
En su trabajo, los investigadores compararon animales con mutaciones en el gen DAF-18 (homólogo del PTEN en humanos) con otros sin estas alteraciones. Los resultados mostraron que las mutaciones en este gen alteran significativamente la transmisión de neuronas inhibitorias denominadas GABAérgicas, cuya función es esencial para mantener el equilibrio entre la excitación y la inhibición en el cerebro.
Sin embargo, al exponer a los gusanos mutantes a β-hidroxibutirato, una molécula que se produce durante el estado metabólico de cetosis inducido por dietas cetogénicas, se logró aminorar los defectos estructurales y funcionales de las neuronas inhibidoras o GABAérgicas.
Dichas neuronas son clave para regular el equilibrio de la actividad cerebral y se ha establecido que las fallas en su funcionamiento generan alteraciones comunes en diversos trastornos del sistema nervioso, como los TEA.
Aunque se sabe que las alteraciones en la función de las neuronas GABAérgicas son comunes en pacientes con TEA hasta ahora no se había establecido la existencia de un vínculo diferencial entre las deficiencias en el gen PTEN y las señalizaciones inhibidoras y excitadoras en el sistema nervioso.
En este sentido, el estudio publicado en eLife logró determinar que, en gusanos C. elegans, las mutaciones en el gen homólogo de PTEN afectan el neurodesarrollo y la función de las neuronas inhibitorias GABAérgicas, pero no así la de las neuronas excitadoras.
Doble descubrimiento
El trabajo propició dos hallazgos principales: entender cómo las mutaciones en PTEN pueden generan desequilibrios en la relación de excitación/inhibición en el sistema nervioso de un animal y lograr disminuir los defectos neuronales asociados a mutaciones genéticas con una intervención metabólica simple.
“Más allá de lo promisorio del hallazgo, es importante remarcar que es una prueba de concepto y que, si bien podría abrir la puerta al desarrollo de terapias basadas en modificaciones dietéticas o en moléculas que imiten este efecto, es necesario realizar más investigaciones, particularmente en mamíferos, para explorar su relevancia clínica”, advirtió Diego Rayes, investigador del Conicet y uno de los coordinadores del estudio.
Por otro lado, aclaró que además del PTEN, existen muchos otros genes (como factores no genéticos) cuyas mutaciones se han relacionado con TEA y distintos trastornos del neurodesarrollo. En ese sentido, esperan poder utilizar el mismo modelo para estudiar también estos genes.
Que las dietas cetogénicas son eficaces para tratar y aminorar algunos síntomas de los trastornos vinculados con los desequilibrios entre excitación e inhibición en el cerebro ya era glo demostrado, pero hasta el momento no se sabía mucho sobre los mecanismos subyacentes a tal efecto terapéutico. El descubrimiento del rol de β-hidroxibutirato en la disminución de los defectos del desarrollo neuronal, en gusanos C. elegans con deficiencia en el gen DAF-18, representa un avance en ese sentidoó
“Los resultados obtenidos representan un avance prometedor en el campo de la neurociencia y abren nuevas líneas de investigación para abordar trastornos complejos mediante estrategias simples y accesibles”, concluyó Rayes.
